β-氨基酸，又稱作3-氨基烷基羧酸，是指氨基連在羧酸的β位的氨基酸，除沒有β位的甘氨酸外，其余19種α-氨基酸都有對應的β-氨基酸。根據側鏈在β-氨基酸上的位置，β-氨基酸可分為β3-，β2-以及β2,3-氨基酸，幾種β-氨基酸的化學結構如Fig.1所示。與α-氨基酸相比，其在自然界中的含量并不豐富，主要是以游離或者與多肽綁定的形式存在。

顧名思義，β-多肽就是序列中含有β-氨基酸的多肽分子，由于其具有極其重要的生物化學性質，在過去十多年中受到了比較廣泛的關注，是研究最為徹底的多肽類似物之一。這類多肽的主要特性包括：

i）長度較短的β-多肽即能夠以可預測的方式在溶液中進行折疊形成二級結構；

ii）在多肽-蛋白質以及蛋白質-蛋白質相互作用中β-多肽可用于模擬α-多肽；iii）對于多肽酶以及代謝轉換穩定，故而在藥物設計上占有重要的地位。

與常規α-多肽相比，β-多肽的骨架要長，這也決定了其形成的二級結構與常規肽有很大差異。位于α位和β位的β-氨基酸烷基側鏈均利于α-碳和β-碳之間碳碳鍵采用反式構象，并對二級結構的熱力學穩定性也產生顯著影響。

在β-多肽折疊形成的多種有序二級結構（螺旋，折疊，轉角等）中[1]，尤以其螺旋結構更吸引人的興趣。大量研究表明，β-多肽可以形成比α-多肽更為穩定、更加豐富的螺旋結構，根據其在溶液中形成的氫鍵環的原子數，可將這些螺旋結構分為8-螺旋，10-螺旋，12-螺旋，14-螺旋，以及10/12-螺旋等。

一般來說，側鏈為線型側鏈的β-和β3-氨基酸殘基易于使多肽形成14-螺旋， β/β3 氨基酸殘基間隔排列的多肽則傾向于形成10/12-螺旋結構，而環戊烷以及環己烷的環狀側鏈對構象產生位阻效應，會分別促使多肽形成12-螺旋和14-螺旋。

這種特性使得通過控制β-氨基酸的側鏈基團來調控多肽形成的螺旋結構成為可能。

β-多肽豐富的二級結構使其廣泛應用于多肽-蛋白質以及蛋白質-蛋白質相互作用的研究中。早在1999年Seebach等人[2]便發現β-多肽（Fig.3 L）形成的發夾結構能夠高強度高特異性地綁定生長抑素受體。

JA Kritzer等人[3]設計能夠形成比較規整的14-螺旋結構（Fig.3 R）的β-多肽分子β53-1，研究了這種多肽與蛋白質hDM2之間的特異性相互作用，發現其作用的強度以及特異性與α-多肽幾乎處于同一水平。

大量研究工作證明β-多肽還具有一系列其它功能，比如，Seebach及同事[4]通過模擬載脂蛋白（apoliproteins）功能與SRBI 受體蛋白進行綁定，從而對膽固醇及脂肪攝取產生抑制作用；DeGrado等[5]發現雙親性的β-多肽能夠破壞細菌的細胞膜，具有高效的抗菌活性；Gellman 研究組[6]把RNA綁定蛋白Tat上一段轉換為β3-多肽從而設計了能與TAR RNA進行綁定的多肽，這種多肽能夠打破Tat與TAR之間的綁定，有望應用于艾滋病的治療。

蛋白質藥物具有高活性、特異性強、低毒性、生物功能明確、有利于臨床應用的特點，成為醫藥產品中的重要組成部分。β-多肽與α-多肽相似的化學結構使其能夠模擬多肽以及蛋白的性質，并往往能夠起到改進藥物療效的作用；與此同時，β-多肽與α-多肽在化學結構上的差異又使其可以抵抗生物體內蛋白酶的降解。

比如，α-多肽作為抗生素藥物是有非常有效的，但往往容易被患者體中的酶降解（蛋白質水解），而某些類型的β-多肽能夠達到與α-多肽相同的藥用效果，其能抵抗蛋白水解的性質則為藥物提供了更高的穩定性，這一性質也使其在新藥開發領域備受關注。

Horne WS等[7]將β-氨基酸引入到從HIV蛋白gp41中截取的多肽序列中，得到的α-/β-多肽可用以模擬gp41關鍵亞單元的結構及功能，能夠有效阻斷HIV-細胞的融入途徑。其作用機理與傳統的gp41衍生出的傳統α-多肽類似，但對于蛋白酶的降解具有更強的抵抗能力。

這種利用β-多肽的設計思路有望為藥物設計提供一類具有豐富結構及生物活性多樣性的候選藥物分子。

參考文獻：

1. a) Seebach D, Abele S, Gademann K, Jaun B. Pleated Sheets and Turns of β-Peptides with Proteinogenic Side Chains. Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38: 1595. b) Krauth?user S, Christianson LA, Powell DR, Gellman SH. Antiparallel Sheet Formation in β-Peptide Foldamers: Effects of β-Amino Acid Substitution on Conformational Preference. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119: 11719. c) Chung YJ, Cristianson LA, Stanger HE, Powell DR, Gellman SH. A β-Peptide Reverse Turn that Promotes Hairpin Formation. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120: 10555.

2. Gademann K, Ernst M, Hoyer D, Seebach D. Synthesis and Biological Evaluation of a Cyclo-Beta-Tetra-Peptide as a Somatostatin Analogue. Angew Chem, Int Ed., 1999, 38: 1223.

3. Kritzer JA, Stephens OM, Guarracino DA, Reznik SK. β-Peptides as inhibitors of protein–protein interactions. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13: 11.

4. Werder M, Hauser H, Abele S, Seebach D. Beta-Peptides as Inhibitors of Small-Intestinal Cholesterol and Fat Absorption. Helv Chim Acta., 1999, 82: 1774.

5. a) Hamuro Y, Schneider JP, DeGrado WF. De Novo Design of Antibacterial β-Peptides. J Am Chem Soc., 1999, 121: 12200. b) Liu DH, DeGrado WF. De Novo Design, Synthesis, and Characterization of Antimicrobial Beta-Peptides. J Am Chem Soc., 2001, 123: 7553.

6. Gellman MA, Richter S, Cao H, Umezawa N, Gellman SH, Rana TM. Selective Binding of TAR RNA by a Tat-Derived Beta-Peptide. Org Lett., 2003, 5: 3563.

7. Horne WS, Johnson LM, Ketas TJ, Klasse PJ, Lu M, Moore JP, Gellman SH. Structural and Biological Mimicry of Protein Surface Recognition by Alpha/Beta-Peptide Foldamers. PNAS, 2009, 106: 14751.