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抗體偶聯(lián)藥物ADC：精確制導，爆破癌癥
抗體偶聯(lián)藥物ADC是癌癥治療中當下非常火熱的前沿領域，它提供了一種結合單克隆抗體特異性和細胞毒性藥物效力的靶向治療方法。ADC的概念可以追溯到德國諾貝爾獎獲得者Paul Ehrlich在1897年提出的靶向細胞進行化合物輸送的理論，并于1958年由Mathe首次臨床應用，他將甲氨蝶呤與抗小鼠免疫球蛋白聯(lián)合用于白血病治療。在2022年11月，美國FDA加速批準了Elahere?（Mirvetuximab soravtansine-gyynx），這標志著作為首個用于治療鉑耐藥卵巢癌的ADC藥物的突破。同樣，在2022年2月，中國食品藥品監(jiān)督管理局批準HER ADC注射曲妥珠單抗（Enhertu?）（CAS編號:?180288-69-1）治療轉移性乳腺癌，提出了新的治療途徑。至今ADC藥物經(jīng)過發(fā)展突破，在提高療效和降低毒性方面取得了進一步進展。
圖?1：ADC藥物的發(fā)展史[1]
作用機理
抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）利用單克隆抗體的腫瘤靶向精度選擇性結合腫瘤抗原。這種靶向結合是將靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子偶聯(lián)而完成。單克隆抗體和細胞毒性有效載荷的獨特組合能夠精確識別腫瘤細胞，并將有效的抗癌藥物直接遞送到腫瘤部位。
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ADC的作用機制包括幾個關鍵步驟。首先，ADC的單克隆抗體成分特異性識別并結合腫瘤細胞表面的抗原。這種相互作用通過受體介導的內(nèi)吞作用促進ADC -藥物復合物內(nèi)化到腫瘤細胞中。
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一旦進入腫瘤細胞，連接抗體和細胞毒性藥物的連接體就會在細胞內(nèi)條件（如低pH值或酶活性）下發(fā)生裂解。這種分裂釋放細胞毒性藥物，然后通過干擾DNA復制或微管組裝等基本細胞過程來發(fā)揮其抗癌作用。
圖?2：ADC的主要核心作用機制[2]
在這種機制中，由于ADC選擇性地靶向表達單克隆抗體識別的抗原的腫瘤細胞，它們可以在保護健康細胞的同時特異性地向癌癥組織遞送細胞毒性藥物。這種靶向方法最大限度地減少了全身毒性，并減少了與傳統(tǒng)化療相關的副作用，這些副作用通常會影響全身快速分裂的正常細胞。也就是說它利用單克隆抗體的特異性和細胞毒性藥物的效力，直接向腫瘤細胞提供靶向治療，與傳統(tǒng)化療相比，具有提高療效和降低毒性的潛力。
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多年來，ADC經(jīng)歷了三代不同的變革，每一代都解決了上一代的局限性。第一代以Mylotarg?和Besponsa?為例，引入了小鼠抗體和酸裂連接體，但面臨著脫靶效應和免疫原性的挑戰(zhàn)。第二代ADC，包括Kadcyla?，通過非裂解連接子和擴展連接子類型解決了這些缺點，盡管存在脫靶毒性和耐藥問題。以Enhertu?為代表的第三代，進一步完善了全人源化抗體、親水性連接體和位點特異性偶聯(lián)，具有更低的毒性和更高的療效。
圖?3：實體瘤中ADC相關的靶抗原[3]
挑戰(zhàn)與未來展望
盡管取得了顯著進展，但挑戰(zhàn)仍然存在，特別是在脫靶毒性和狹窄的治療窗口方面。然而，抗體工程、連接體設計、有效載荷選擇和偶聯(lián)技術的不斷改進有望擴大治療窗口并推進下一代ADC的發(fā)展。
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在世界范圍內(nèi)，ADC的研究和開發(fā)繼續(xù)蓬勃發(fā)展，許多臨床試驗正在進行中。雖然ADC市場呈指數(shù)級增長，預計到2026年銷售額將超過164億美元，但在中國等國家，以本土ADC療法的出現(xiàn)為標志，國內(nèi)勢頭正在增強。
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展望未來，隨著不斷的創(chuàng)新，ADC的未來似乎很有希望進一步改善臨床結果和擴大治療應用。隨著ADC不斷重新定義癌癥治療模式，它們?nèi)匀惶幱诎┌Y藥物開發(fā)的前沿，為全球患者帶來新的希望。
圖?4：未來ADC的發(fā)展方向[?]
結語
總之，ADC代表了癌癥治療的一種變革性方法，具有豐富的創(chuàng)新歷史和充滿希望的未來，標志著持續(xù)的進步。阿拉丁生物助力ADC藥物研究，對質(zhì)量的承諾，多樣化的產(chǎn)品組合，定制選項，專家支持和有競爭力的價格，使其成為ADC領域研究人員的首選合作伙伴。阿拉丁生物為抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)研究提供全面的試劑。
參考文獻
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