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靶點B7-H3:從基礎研究到臨床轉化的進展匯總
文章來源公眾號：抗體圈 作者：靶點圈
1-引言
免疫檢查點
癌細胞突變可引發抗腫瘤免疫反應，但腫瘤細胞會利用免疫系統逃避攻擊。而免疫檢查點分子可通過共抑制或共刺激信號調節免疫反應。
B7家族在免疫中的作用
T細胞通過識別腫瘤特異性抗原和共刺激分子發揮抗腫瘤免疫作用，而B7家族成員是重要的共刺激或共抑制分子，其表達與腫瘤發生發展相關。
B7-H3的重要性
B7-H3是多功能免疫檢查點分子，在腫瘤細胞中高表達，在正常細胞中低表達或不表達，其表達與癌癥預后相關。在免疫治療中具有潛在價值，是一個值得深入研究的靶點。
2- B7-H3的概述
B7家族成員的分類
B7家族成員根據對T細胞的作用分為共刺激蛋白、共抑制蛋白和具有雙重功能的蛋白。B7-H3屬于共刺激/共抑制蛋白，具有雙向免疫調節作用。
表1 B7家族分子及其受體
B7-H3分子特征
B7-H3是一種免疫調節檢查點糖蛋白，有2Ig和4Ig兩種異構體，是I型跨膜蛋白，包含胞外域、跨膜域和短胞內域。
圖1 B7-H3的結構組成和氨基酸序列
B7-H3在腫瘤組織中的表達及定位
B7-H3在正常組織中表達較低，在大多數惡性腫瘤中異常高表達，其表達定位與預后相關，還存在可溶性形式(sB7-H3)和在細胞外囊泡中的表達形式。
圖2 B7-H3在癌組織中的表達
B7-H3功能
①免疫功能：B7-H3對T細胞和NK細胞具有抑制作用，可促進巨噬細胞極化，影響樹突狀細胞功能，從而調節抗腫瘤免疫反應。
②非免疫功能：B7-H3參與腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移、代謝調節和凋亡逃避，還與腫瘤血管生成和治療抵抗有關。
B7-H3的受體
B7-H3在人類細胞上的受體尚未明確，TLT-2、IL-20RA和AAMP是可能的候選受體，但目前證據主要表明它們的相互作用，受體-配體結合及結合后效應有待進一步證實。
圖3 B7-H3與受體的相互作用和功能
B7-H3的轉錄后調控
miRNA通過與B7-H3基因的3’UTR區域結合調節基因表達，參與B7-H3的轉錄后調控，在多種癌癥中發揮重要作用。異常的miRNA表達可能導致B7-H3過表達和癌癥免疫逃逸。
3 -B7-H3在癌癥中的作用機制和角色
B7-H3對腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移的影響
B7-H3通過激活JAK2/STAT3等通路促進腫瘤細胞增殖，影響糖酵解，誘導上皮-間質轉化，增強腫瘤細胞的遷移、侵襲和轉移能力。
圖4 B7-H3在PI3K、JAK和NK-kB通路中的調節作用
B7-H3對腫瘤微環境的調節作用
B7-H3在腫瘤微環境中影響多種免疫細胞，如增加免疫抑制細胞、促進巨噬細胞極化、抑制T細胞等，同時促進血管生成和細胞外基質重塑，營造免疫抑制環境。
圖5 B7-H3對腫瘤微環境的調節作用
4 -B7-H3在癌癥免疫治療中的應用
圖6 靶向B7-H3的免疫治療策略
單克隆抗體
針對B7-H3的單克隆抗體在多種癌癥治療中顯示出一定療效，如在卵巢癌、非小細胞肺癌等臨床試驗中，與其他藥物聯合使用時表現出一定的治療效果，但也存在副作用。
雙特異性抗體
針對B7-H3的雙特異性抗體如obrindatamab通過同時結合CD3和B7-H3，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，刺激T細胞產生IL-2、TNF-α和IFN-γ，減少腫瘤生長并提高免疫缺陷動物的生存率。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）
CAR-T細胞靶向B7-H3在多種實體瘤的體外和體內實驗中顯示出高效的腫瘤殺傷能力，但在應用時面臨一些挑戰，如腫瘤微環境的抑制和抗原異質性等。
納米抗體
適用于CAR-T療法的開發，基于納米抗體的CAR-T細胞靶向B7-H3在治療多種實體瘤中顯示出高效的抗腫瘤活性，如在神經母細胞瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌等腫瘤治療中的研究。
抗體藥物偶聯物（ADC）
針對B7-H3的ADC在膠質母細胞瘤、肺癌和乳腺癌等細胞系和動物模型中顯示出有效的殺傷能力，但患者可能會產生耐藥性，需要進一步研究其耐藥機制。
抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）
針對B7-H3的ADCC研究顯示，一些抗體能夠激活ADCC，增強對腫瘤細胞的殺傷作用，如在乳腺癌、肺癌、白血病等細胞中的研究。
小分子抑制劑
可以針對癌癥信號通路中的關鍵分子發揮作用，具有多種優勢，如口服方便、組織穿透性好等，但目前尚無針對B7-H3的小分子抑制劑進入臨床試驗階段，需要進一步研究其開發潛力。
放射免疫治療
放射免疫治療通過將放射性核素與腫瘤靶向抗體結合，產生輻射誘導的細胞毒性，如omburtamab在I期試驗中用于治療轉移性中樞神經系統神經母細胞瘤和腹膜癌等，顯示出一定的安全性，但在治療其他實體瘤時，放射毒性的控制仍是一個重要問題。
表2 目前正在進行的B7-H3治療研究
5- B7-H3在不同癌癥中的研究進展
表3 B7-H3靶向不同腫瘤細胞的調節機制
肝膽胰和胃腸道惡性腫瘤
肝細胞癌(HCC)：B7-H3在HCC中高表達，與腫瘤進展和不良預后相關，可作為診斷和預后標志物，血清sB7-H3檢測有一定價值。
胰腺腺癌(PAC)：PAC患者標本中B7-H3陽性率高，與腫瘤分化、侵襲轉移和預后相關，可降低化療藥物敏感性。
胃癌(GC)：GC中B7-H3表達與腫瘤分期、淋巴結轉移等相關，可促進腫瘤細胞遷移、侵襲和耐藥，影響腫瘤微環境免疫細胞功能。
結直腸癌(CRC)：B7-H3在CRC中表達與化療耐藥和疾病進展相關，其表達受多種因素調控，可促進腫瘤細胞增殖、代謝和轉移，影響免疫細胞功能。
婦科惡性腫瘤
宮頸癌(CC)：CC中B7-H3表達與腫瘤大小、浸潤深度等相關，可抑制抗腫瘤免疫反應，促進腫瘤細胞增殖和耐藥，與預后不良相關。雖然臨床前研究顯示抗B7-H3治療有潛力，但目前尚未進入臨床階段。
子宮內膜癌(EC)：EC中B7-H3在漿液性組織中高表達，與不良預后相關。Ifanatamab deruxtecan在臨床前和初步臨床試驗中表現出抗增殖活性和一定療效。
卵巢癌(OC)：OC中B7-H3主要表達于基質細胞，與腫瘤免疫抑制、代謝和耐藥相關，可促進腫瘤進展。
乳腺癌(BC)：B7-H3在不同亞型BC中異常表達，與腫瘤進展、免疫逃避和治療抵抗相關，可作為預后標志物。抗B7-H3治療在臨床前研究中顯示出增強抗腫瘤效果和提高化療敏感性的作用，部分已進入臨床試驗。
泌尿系統惡性腫瘤
腎細胞癌(RCC)：RCC中B7-H3主要表達于腫瘤血管內皮細胞，與腫瘤進展、預后和免疫逃避相關。
前列腺癌(PC)：PC中B7-H3基因和蛋白表達上調，與腫瘤進展、轉移和不良預后相關。抗B7-H3單抗和ADC在臨床試驗中表現出良好的安全性和初步療效。
其他腫瘤
肺癌：B7-H3在小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)中均有表達，與腫瘤免疫微環境、侵襲轉移和預后相關，可影響腫瘤細胞代謝。
神經母細胞瘤：神經母細胞瘤中B7-H3表達與腫瘤增殖、侵襲和預后相關，可抑制NK細胞活性。
黑色素瘤：黑色素瘤中B7-H3表達與疾病進展和免疫逃避相關，可促進腫瘤細胞侵襲和耐藥。
